Мнозина от нас ще загубят поне един постоянен зъб през живота си, било то поради заболяване или нещастен случай – например, удар с юмрук или неуспешен трик със скейтборд. Ако това ви се случи, ще се присъедините към близо 178 милиона възрастни в САЩ, които са загубили поне един зъб. А възможностите за замяна не са се променили особено от хилядолетия насам: изкуствени заместители.

Зъболекарската технология е напреднала от времето, когато древните етруски изработвали изкуствени зъби от кости на волове, но не много. Металните импланти, които използваме днес, с времето се развалят, причинявайки значителна болка. Но какво, ако имаше друг начин? Ами ако, вместо импланти и протези можехте да възстановите изгубените зъби?

Това е въпросът, който журналист зададе на Пол Шарп преди около 20 години, променяйки изцяло формата и посоката на неговите изследвания. Шарп, биолог по черепно-лицева хирургия в Кингс Колидж Лондон, и неговите колеги от години изучавали как една шепа клетки се превръщат в уста, пълна със зъби. По това време областта на тъканното инженерство беше доста добре развита, ако не в клиничната практика, то поне в научните изследвания. Възстановяването на зъби би било естествено продължение. Затова Шарп започнал да мисли: „Ако искаме да възстановим зъб, какво трябва да направим?“

Оказва се, че има няколко начина за успешно възстановяване на изгубен зъб. Шарп и неговият екип прекарват около две десетилетия в разкриването на един механизъм, докато изследователи от Университета Тъфтс в Масачузетс следват различен подход. И двата подхода дават положителни резултати в лабораторни условия. А в момента учени в Япония провеждат клинични изпитвания на лекарство, което обещава да възстанови зъбите в устата на човек почти от нулата.

Това може да е бъдещето на стоматологията: вместо безжизнени метални импланти, бихме могли да имаме нови живи зъби, които функционират и се усещат точно като старите. Технически това е напълно възможно. Тогава защо все още не се е случило?

Според Световната здравна организация почти 7% от хората над 20-годишна възраст по света са загубили всичките си зъби, а при хората над 60-годишна възраст този процент скача до 23%. Във Великобритания 5% от хората на 16 или повече години нямат нито един естествен зъб. Разбира се, има драматични начини да се загубят зъбите, но най-често това се дължи на кариес – зъбни кухини, които се появяват, когато бактериите, живеещи върху зъбите, произвеждат киселини, които разтварят твърдите части. И засега, ако загубите зъб като възрастен, не можете да го възстановите по естествен път.

„Най-честото лечение в наши дни е поставянето на титаниев имплант“, заяви ортодонтът Памела Йелик от Университета Тъфтс. През 50-те години на миналия век физиологът Пер-Ингвар Бранемарк поставя титаниева камера в крака на заек, за да наблюдава кръвообращението, но няколко месеца по-късно установява, че не може да я извади, защото костната тъкан се е слела с нея. Бранемарк случайно открива, че титанът може да се свърже с костта. Това го прави идеален за заместване на зъби.

Титаниевите импланти са стандартни днес, но имат и своите недостатъци. Тъй като са изработени от метал, те не предизвикват никакви усещания. „Не можете да ги усетите, когато дъвчете с тях“, каза Йелик.

За разлика от имплантите, естествените зъби имат лигаменти, които ги свързват с костта, за да абсорбират част от силата на дъвченето, намалявайки напрежението върху челюстта. „Когато имате имплант, нямате нищо, което да смекчи силите на дъвченето“, посочи Йелик. Постоянното дъвчене може да доведе до разрушаване на костта около импланта, което води до възпаление и болка.

Живият зъб обаче би издържал по-дълго и би бил по-здрав. Би се усещал като истински, с нервни окончания, и би бил по-малко податлив на инфекции или отхвърляне. „Крайната цел“, отбеляза Шарп, „е да се замести изгубеният зъб с биологичен зъб, който е напълно нормален“.

Но за да разберете как се прави заместващ зъб, първо трябва да разберете как изобщо получаваме зъби. За да се образува зъб, е необходимо взаимодействието на два вида клетки: зъбните епителни клетки образуват твърдия емайл, който покрива зъбите ни, докато зъбните мезенхимни клетки дават начало на други части на зъба, включително дентина, който се намира под емайла, и меката пулпа в центъра на зъба.

Добрата новина е, че е възможно да се получат зъбни мезенхимни клетки от пулпата на зъб на възрастен, например от изваден мъдрец. Лошата новина е, че зъбните епителни клетки се срещат само при малки деца. „Тези клетки практически изчезват, след като израснат зъбите на възрастните“, обясни Йелик.

Има и още един проблем: дори и да успеете да се сдобиете със зъбни епителни клетки отнякъде, те се нуждаят от подходящи условия, за да се превърнат в нещо, наподобяващо зъб.

Вдъхновени от тъканното инженерство, Йелик и нейните колеги се опитват да решат този проблем, като създават основа – в този случай, сноп от пухкави влакна, подобни на памучен тампон – върху който клетките да се закрепят и да се превърнат в тъкан.

Това проработва: те получили двата типа клетки от кътниците на прасета и ги поставиха върху скафолди, изработени от полиестер, след което имплантирали тези малки структури в устата на плъхове. След 20 до 30 седмици те имали зъби – или по-скоро „разпознаваеми зъбни структури“ – съдържащи както дентин, така и емайл. „Те образуваха тези малки, миниатюрни, красиви зъбни коронки“, каза Йелик.

Това се случило още през 2002 г. Оттогава тя и колегите ѝ непрекъснато усъвършенстват процеса. В най-новата си статия, публикувана през 2024 г., Йелик и Уейбо Жанг, също от Университета Тъфтс, използвали подобрена основа: зъбни пъпки от прасета, напълно почистени от клетки. След това ги засяли с микс от зъбни клетки – някои от хора, други от прасета – и имплантирали получените биоинженерни структури в устите на прасета. След два до четири месеца структурите се развили в „зъбоподобни тъкани“, модел, който според Йелик „в крайна сметка бихме могли да постигнем и при хората“.

Шарп обаче е скептичен, че зъбите, отгледани по този начин, някога ще могат да възпроизведат цялата сложна триизмерна структура на нормалните зъби. „Имате два вида твърда тъкан, които са създадени от различни клетки, които са уникални в тялото. Те не се срещат никъде другаде освен в зъбите“, смята той. Въпреки това, Шарп подкрепя работата на Йелик, „защото може да се окаже, че греша“.

Докато Йелик усъвършенства модела си, други работят по различен подход – опитват се да подмамят възрастните клетки да се държат като ембрионални стволови клетки.

Всички видове клетки в тялото ни са започнали като ембрионални стволови клетки. Най-гъвкавите, които могат да образуват всеки вид клетки, се наричат плюрипотентни стволови клетки. През 2000-те години биолози, водени от Шиня Яманака, тогава в университета в Киото, Япония, показали, че възрастните клетки могат да бъдат „препрограмирани“ да се държат като плюрипотентни стволови клетки чрез добавяне на няколко транскрипционни гена, които днес са известни като фактори на Яманака.

Тези „индуцирани плюрипотентни стволови клетки“ (iPSCs) могат да бъдат използвани за създаване на всеки желани тип клетки. Оттогава изследователите се опитват да използват iPSCs за отглеждане на заместващи тъкани и органи.

На теория iPSCs биха били идеални за създаване на нови зъби. Много различни видове клетки от възрастни зъби са превърнати в iPSCs и още през 2013 г. изследователи в Китай доказали, че iPSCs могат да образуват структури, подобни на зъби. В преглед от 2024 г. се твърди, че iPSCs могат да се използват за възстановяване на увреден емайл.

Въпреки това, според Шарп, освен ако цената на създаването и използването на iPSCs не падне под цената на зъбния имплант – която във Великобритания може да бъде около няколко хиляди паунда – iPSCs вероятно никога няма да бъдат използвани за възстановяване на зъби. „Няма значение колко добра е науката. Ако е твърде скъпо, за да достигне пазара, тогава изобщо не си заслужава да се прави“, обясни той.

Затова Шарп и колегите му предприели друг подход: опитали се да убедят възрастните клетки да се превърнат в зъби.

Когато зъбните епителни клетки и зъбните мезенхимни клетки се комбинират, за да образуват зъб, те го правят, като си изпращат сложна поредица от химически сигнали. За да работи това, поне един от видовете клетки трябва да бъде ембрионална клетка – само те изпращат правилните сигнали, за да стартират процеса. „Това е голяма, голяма пречка“, каза Шарп.

За да я преодолеят, Шарп и неговият екип съставили подробна карта на последователността от химически сигнали, които клетките изпращат по време на зъбното развитие.

През 2024 г. те публикували атлас на клетките, участващи в различните етапи на развитието на зъбите, и намерили начин да увеличат силата на химическите сигнали. „Предизвикателството сега е да въведем тези сигнали в тази комбинация от клетки и да накараме двете възрастни популации да мислят, че една от тях прави правилните неща, за да започне процеса и да създаде зъб“, посочи Шарп.

Привлекателността на този подход е, че той по същество дублира това, което се случва при нормалното развитие на зъбите: „Нашето тяло знае как да създава зъби. Убеждаването на възрастните клетки да направят това обаче е трудно“, обясни той.

Реалността е, че след повече от 20 години изследвания нито един от методите за възстановяване на зъбите не е бил използван в клинично изпитване върху хора, а още по-малко в стоматологичния кабинет. Това се дължи отчасти на факта, че стоматологията е относително недофинансирана, особено в сравнение с други области на медицината като онкологията или кардиологията. „Можеш да живееш без зъби, но не можеш да живееш без сърце или мозък“, отбеляза Йелик.

Но може би на хоризонта има друг подход. Мери Макдугал от Университета на Британска Колумбия във Ванкувър започва да се опитва да възстанови зъбните клетки и структури преди 20 години. „Спомням си всичките си интервюта от тогава и винаги се говореше за период от 5 до 10 години“, каза тя с тъга. Но с разкриването на сложността на зъбното развитие става ясно, че това е било твърде оптимистично.

Днес обаче Макдугал отново е ентусиазирана, защото има признаци, че хората може да са в състояние да отгледат нови зъби без участието на стволови клетки.

Макдугал участва в изследвания, които поставят основите на нов подход, който работи чрез имитиране на биологията, лежаща в основата на рядко генетично състояние, наречено клейдокраниална дисплазия. Хората с това заболяване често нямат ключици или те са силно недоразвити, а много от тях имат допълнителни зъби. Клейдокраниалната дисплазия се причинява от мутации в ген, наречен RUNX2, който кодира протеин, наречен Runt- Runt-свързан транскрипционен фактор 2, който участва в развитието на костите и зъбите.

През 2016 г. Макдугал е съавтор на проучване, ръководено от Кацу Такахаши от университета в Киото, Япония, което разглеждаше функцията на RUNX2. Работейки с генетично модифицирани мишки, изследователите открили, че RUNX2 работи в тандем с друг ген, наречен USAG-1, като главен превключвател, който включва и изключва развитието на зъбите.

Това обяснява защо мутациите в RUNX2 могат да причинят на хората с клейдокраниална дисплазия да им пораснат допълнителни зъби – и защо генетично модифицираните мишки, в които USAG-1 е деактивиран, също имат допълнителни зъби.

Такахаши и колегите му отиват още по-далеч, като предлагат идеята, че може да е възможно да се предизвика регенерация на зъбите чрез инхибиране на USAG-1. През 2021 г. те проучили мишки с генетични аномалии, които спират растежа на зъбите им, и открили, че могат да обърнат този процес, като предизвикат мутации, които деактивират USAG-1, или като дадат на мишките антитела срещу протеина, кодиран от гена. Във второ проучване те получили същия резултат, използвайки РНК, насочена към гена USAG-1.

Такахаши и колегите му основават компанията Toregem Biopharma, за да проучат дали даването на хора антитела срещу протеина, кодиран от USAG-1, може да доведе до растеж нови зъби.

През 2024 г. те съобщават, че са разработили такова антитяло и са го тествали успешно върху мишки. Не след дълго те обявиха началото на клинично изпитване от фаза I. Те дали лекарството на възрастни мъже без значителни здравословни проблеми, на които липсва поне един зъб, за да определят безопасността и потенциалната дозировка на лекарството.

Ако проучването е успешно, компанията планира да тества лечението при деца на възраст между 2 и 7 години с вродена беззъбност, генетично състояние, при което не израстват зъби. „Лечение за тези хора би било от голяма полза“, заяви Макдугал. В противен случай „те ще носят протези до края на живота си“, добавя тя.

Лечението на такива малки деца е по-лесно, защото те все още имат зъбни епителни клетки, посочи Макдугал, но не е ясно дали подходът на Такахаши би бил полезен за възрастни, които са изгубили зъби и нямат зъбни епителни клетки.

Макдугал предполага, че в челюстта може да е останал малък брой стволови клетки, които биха могли да реагират на лекарството. Шарп и други имат съмнения. От една страна, може да е трудно да се контролира кои зъби започват да растат, отбеляза Шарп. Ако на човек му липсва само един зъб, би било лошо да се предизвика развитието на шест.

Отговорът на този и други въпроси ще дойде с резултатите от клиничните изпитвания. Това вероятно ще отнеме няколко години, въпреки че Toregem Biopharma съобщи, че иска да пусне лекарството на пазара през 2030 г.

Отговорът на въпроса на журналиста обаче, който подтикна изследванията на Шарп в една вълнуваща нова посока, е ясен. Техническите пречки пред възстановяването на зъбите до голяма степен са преодолени, но финансовите остават.

Шарп се опасява, че технологията може никога да не се реализира, защото финансиращите изследванията, фармацевтичните компании и капиталистите просто не проявяват интерес. Toregem Biopharma може би е рядко изключение. | БГНЕС