Действащият шампион и световен номер 1 Даниил Медведев започва защитата на титлата си срещу американеца Стефан Козлов. Вероятни съперници на руснака в четвъртфиналите и полуфиналите съответно са Феликс Оже-Алиасим и Стефанос Циципас. Вторият поставен Рафаел Надал ще гони 23-а титла от Шлема и стартира срещу участващия с „уайлд кард“ австралиец Ринки Хиджиката. Матадорът може да се изправи срещу Камерън Нори от Великобритания на четвъртфиналите и срещу сънародника си Карлос Алкарас в последните четири на съревнованието.
Малко преди началото на турнира участие отказа трикратният шампион в Ню Йорк Новак Джокович. Той не може да пътува до САЩ заради коронавирусните ограничения на страната за хора, които не са граждани на Щатите – според тях, неваксинирани хора не могат да влизат на територията на страната. Сред останалите интересни двойки в първи кръг при мъжете са Ник Кирьос – Танаси Кокинакис, Пабло Кареньо Буста – Доминик Тийм, Франсиско Серундоло – Анди Мъри и Фабио Фонини – Аслан Карацев.
При жените, световната номер 1 Ига Швьонтек открива кампанията си срещу италианката Жасмин Паолини. Във втори кръг тя може да срещне бившата шампионка в турнира Слоун Стивънс, която започва срещу белгийката Греет Минен. Втората в схемата Анет Контавейт от Естония стартира срещу Жаклин Кристиан от Румъния. Действащата шампионка Ема Радукану, 11-а в схемата, се изправя срещу французойката Ализе Корне в първия си мач по пътя към защита на титлата. Серина Уилямс, шесткратната шампионка на Флъшинг Медоус, която се очаква да прекрати кариерата си след турнира, стартира срещу черногорката Данка Ковинич.
Сред останалите двойки при дамите, които правят любопитно впечатление, са Гарбине Мугуруса – Клара Таусон, Паула Бадоса – Лесия Цуренко, Каролина Плишкова – Магда Линет и Наоми Осака – Даниел Колинс.